Флударабин в порошке — инструкция по применению

Инструкция по применению флударабина в порошке, описание действия препарата, показания к применению порошка флударабина, взаимодействие с другими лекарствами, применение флударабина (порошок) при беременности. Инструкции:
Торговое название: Флударабин «ЭБЕВЕ»
Международное название: Флударабин
Лекарственная форма:
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 50 мг/2мл.
Показания к применению:
Атс классификация:
L Антинеопластические и иммуномодулирующие средства
L01 Антинеопластические средства
L01B Антиметаболиты
L01B B Структурные аналоги пурина
Фарм. группа:
Противоопухолевые препараты. Антиметаболиты. Пуриновые аналоги. Код АТС L01BB05
Условия хранения:
Хранить при температуре от 2 до 8°С. Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения:
3 года. Не применять после истечения срока годности.
Условия продажи: По рецепту
Описание:
Прозрачный бесцветный или почти бесцветный раствор без видимых механических включений.

Состав флударабина в порошке

1 мл концентрата содержит
1 мл концентраттың құрамында

Активное вещество флударабина

флударабина фосфат 25 мг
25 мг флударабин фосфаты

Вспомогательные вещества во флударабине

динатрия гидрофосфата дигидрат, натрия гидроксид, вода для инъекций, азот
динатрий гидрофосфатының дигидраты, натрийдің сулы тотығы, инъекцияға арналған су, азот

Показания к применению порошка флударабина

Хронический лимфоцитарный В-клеточный лейкоз (ХЛЛ) в качестве препарата терапии первой или второй линии у пациентов с достаточными запасами костного мозга.

Лечение флударабином, в качестве препарата терапии первой линии, следует начинать только пациентам с запущенным заболеванием, лучевыми заболеваниями III/IV стадии (Binet, стадия C) или лучевыми заболеваниями I/IIстадии (Binet, стадия А/В), когда у пациента отмечаются симптомы прогрессирования заболевания.
  • сүйек кемігінің жеткілікті қорлары бар емделушілердегі бірінші және екінші желідегі ем препараты ретіндегі созылмалы лимфоцитарлық В-жасушалық лейкозда (СЛЛ)
Бірінші желідегі препарат ретінде флударабинмен емдеуді тек асқынып кеткен ауруы, III/IV кезеңдегі (Binet, C кезеңі) сәуле аурулары немесе I/II кезеңдегі (Binet, А/В кезеңі) сәуле аурулары бар емделушілерде аурудың үдеу белгілері емделушіде байқалған кезде бастайды.

Противопоказания флударабина в порошке

  • повышенная чувствительность к флударабину или другим компонентам препарата
  • выраженные нарушения функции почек с клиренсом креатинина <30 мл/мин
  • декомпенсированная гемолитическая анемия
  • период беременности и лактации
  • детский и подростковый возраст до 18 лет
  • флударабинге немесе препараттың басқа құрамдас бөліктеріне жоғары сезімталдықта
  • <30 мл/мин креатинин клиренсі бар бүйрек қызметінің айқын бұзылулары
  • қалпына келмейтін гемолитикалық анемияда
  • жүктілік және лактация кезеңінде
  • 18 жасқа дейінгі балалық және жасөспірімдік кезеңде

Побочные действия порошка флударабина

Часто (>1%):
  • нейтропения, тромбоцитопения и анемия
  • повышение температуры тела, повышенная утомляемость, слабость
  • вторичные инфекции/оппортунистические инфекции (реактивация латентных вирусов, в т.ч., вирусов герпеса и Эпштейна-Барра, прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия), пневмония
  • стоматит, мукозит, анорексия, тошнота, рвота, диарея
  • озноб, отеки, кожные высыпания
  • периферическая нейропатия
  • нарушения зрения
Нечасто (от > 0,1% до <1%)
  • аутоиммунные нарушения (в т.ч., аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса, приобретенная гемофилия)
  • желудочно-кишечные кровотечения, нарушение показателей ферментов печени и поджелудочной железы
  • гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гематурия, уратная кристаллурия в результате лизиса опухоли и почечная недостаточность
  • спутанность сознания, кома, ажитация, судороги
  • неврит зрительного нерва, зрительная нейропатия и слепота
  • одышка, легочный фиброз, пневмонит, диспноэ, кашель
  • сердечная недостаточность, аритмии
  • синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), рак кожи
  • геморрагический цистит
  • миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) у пациентов, получавших Флударабин до, после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами, ингибиторами топоизомеразы или радиотерапией
Очень редко
  • лимфопролиферативные нарушения (связанные с вирусом Эпштейна-Барра).
Жиі (>1%):
  • нейтропения, тромбоцитопения мен анемия
  • дене температурасының көтерілуі, қатты қажу, әлсіздік
  • екіншілік жұқпалар/оппортунистік жұқпалар (латенттік вирустардың, соның ішінде ұшық және Эпштейн-Барр вирустарының көбеюі және үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатия), пневмония
  • стоматит, мукозит, анорексия, жүрек айнуы, құсу, диарея
  • қалтырау, ісінулер, тері бөртулері
  • шеткергі нейропатия
  • көрудің бұзылуы
Жиі емес ( > 0,1%-дан <1%-ға дейін)
  • аутоиммундық бұзылулар (соның ішінде, аутоиммундық гемолитикалық анемия, тромбоцитопениялық пурпура, пемфигус, Эванс синдромы, жүре пайда болған гемофилия)
  • асқазан-ішектік қан кетулер, бауыр ферменттері және ұйқы безі көрсеткіштерінің бұзылуы
  • гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболикалық ацидоз, гиперкалиемия, гематурия, ісік лизисінің нәтижесіндегі ураттық кристаллурия және бүйрек жеткіліксіздігі
  • сананың шатасуы, кома, ажитация, құрысулар
  • көру жүйкесінің невриті, көру нейропатиясы және соқырлық
  • ентігу, өкпе фиброзы, пневмонит, диспноэ, жөтел
  • жүрек жеткіліксіздігі, аритмиялар
  • Стивенс-Джонсон синдромы, уытты эпидермальді некролиз (Лайелл синдромы), тері обыры
  • геморрагиялық цистит
  • алкилирлейтін цитоуытты дәрілеріне, топоизомераза немесе радиоем тежегіштеріне дейін, кейін немесе олармен бірге Флударабинді алатын емделушілердегі миелодиспластикалық синдром (МДС)/жедел миелоидтық лейкоз (ЖМЛ)
Өте сирек
  • лимфопролиферативтік бұзылулар (Эпштейн-Барр вирусымен байланысты).

Особые указания к применению

Флударабин «Эбеве» должен назначаться с осторожностью после тщательной оценки соотношения риск/польза больным в ослабленном состоянии, больным с выраженным снижением функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоциопения), иммунодефицитом или с оппортунистическими инфекциями в анамнезе. Пациентам с повышенным риском развития оппортунистических инфекций рекомендовано проведение профилактической терапии.

Лечение Флударабином «Эбеве» следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт использования цитотоксических средств.

При терапии Флударабином «Эбеве» рекомендуется периодически оценивать показатели периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, тщательно контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и клиренса креатинина, а также осуществлять тщательный мониторинг за функцией ЦНС с целью своевременного выявления возможных неврологических расстройств.

Угнетение костного мозга обычно носит обратимый характер. При терапии Флударабином «Эбеве» солидных опухолей у взрослых наибольшее снижение числа гранулоцитов в среднем наблюдается на 13 день (3-25 день) от начала лечения, тромбоцитов – в среднем на 16 день (2-32 день). Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер.

Эффекты длительного применения Флударабина «Эбеве» на центральную нервную систему неизвестны. Однако в некоторых исследованиях было показано, что при относительно продолжительном применении (до 26 курсов терапии) Флударабин «Эбеве» удовлетворительно переносится пациентами.

Вне зависимости от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса было описано возникновение угрожающих жизни, а иногда и смертельных аутоиммунных реакций (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса) во время или после лечения Флударабином «Эбеве». У большинства больных с гемолитической анемией отмечался рецидив гемолиза после провокационной пробы с Флударабином «Эбеве».

Больные, получающие лечение Флударабином «Эбеве», должны тщательно наблюдаться на предмет появления признаков гемолитической анемии. В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии Флударабином «Эбеве». Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия глюкокортикостероидами.

Реакция «трансплантат против хозяина» (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина), возникающая в результате гемотрансфузий, наблюдалась после переливания необлученной крови больным, получавшим лечение Флударабином «Эбеве». Сообщалось о высокой частоте смертельных исходов, как следствие этих процедур. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение флударабином, следует переливать только облученную кровь.

Синдром лизиса опухоли, возникающий при лечении Флударабином «Эбеве», особенно при больших размерах опухоли может проявиться уже на первой неделе терапии. Поэтому пациентам с риском развития этого синдрома необходимо соблюдать осторожность.

Следует иметь в виду, что пациенты резистентные к терапии флударабином в большинстве случаев проявляют резистентность и к хлорамбуцилу. Фертильные женщины и мужчины должны использовать надежные методы контрацепции во время и не менее 6 месяцев после окончания терапии.

Во время и после лечения Флударабином «Эбеве» следует избегать вакцинации живыми вакцинами. При обращении с Флударабином «Эбеве» должны соблюдаться все инструкции, принятые для использования и уничтожения цитотоксических препаратов. Следует избегать вдыхания препарата. Рекомендуется использование защитных очков и латексных перчаток. В случае попадания раствора на кожу или слизистые оболочки эти участки следует тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания в глаза следует тщательно промыть глаза большим количеством воды. Беременным женщинам работать с Флударабином «Эбеве» запрещено.

Беременность и период лактации
Флударабин потенциально может оказывать неблагоприятное воздействие на плод. Следует предупреждать беременность во время терапии флударабином. Женщин репродуктивного возраста необходимо информировать о потенциальном риске для плода. Во время терапии Флударабином женщинам необходимо прекратить кормление грудью, поскольку препарат и/или его метаболиты экскретируются в молоко.

Особенности влияния на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами
С учетом побочных действий препарата, таких как усталость, слабость, нарушение зрения возможно влияние на способность управлять автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций
«Эбеве» флударабині әлсіреген ахуалдағы науқастарға, сүйек кемігі қызметінің айқын кемуі (тромбоцитопения, анемия және/немесе гранулоциопения), сыртартқысында иммундық тапшылығы немесе оппортунистік жұқпалары бар науқастарға қатер/пайда арақатынасын тиянақты бағалағаннан кейін абайлап тағайындалуға тиіс.

Оппортунистік жұқпалардың өршу қаупі жоғары емделушілерге алдын алу емін жүргізу ұсынылады. «Эбеве» флударабинімен емдеуді цитоуытты дәрілерді пайдалану тәжірибесі бар дәрігерлердің қадағалауымен жүргізген жөн.

«Эбеве» флударабинімен емдегенде анемияны, нейтропенияны және тромбоцитопенияны анықтау үшін шеткергі қан көрсеткіштерін ұдайы бағалау, қан сарысуындағы креатинин концентрациясын және креатинин клиренсін мұқият бақылау, сонымен қатар болжамды неврологиялық бұзылыстарды дер мезгілінде анықтау мақсатында ОЖЖ қызметінің тиянақты мониторингін жүзеге асыру ұсынылады.

Сүйек кемігінің бәсеңдеуі әдетте қайтымды сипат алады. «Эбеве» флударабинімен ересектердегі елеулі ісіктерді емдегенде гранулоциттер санының ең көп төмендеуі емдеудің басталуынан, орташа алғанда, 13 күні (3-25 күн), тромбоциттердікі – орташа 16 күні (2-32 күн) байқалады. Миелосупрессия айқын көрініс беруі мүмкін және жинақталған сипат иеленеді.

«Эбеве» флударабинін ұзақ қолданудың орталық жүйке жүйесіне әсерлері белгісіз. Дегенмен кейбір зерттеулерде салыстырмалы түрде ұзақ уақыт қолданғанда (26 емдеу курсына дейін) «Эбеве» флударабинін емделушілердің қанағаттанарлық деңгейде көтергені атап көрсетілген.

Сыртартқыда аутоиммундық үдерістердің барына немесе жоғына, сонымен бірге Кумбс сынамасының нәтижелеріне байланыссыз «Эбеве» флударабинімен емделген уақытта және одан кейін өмірге қауіп төндіретін, ал кейде өліммен аяқталатын аутоиммундық реакциялардың (аутоиммундық гемолитикалық анемия, аутоиммундық тромбоцитопения, тромбоцитопениялық пурпура, пемфигус, Эванс синдромы) білінуі сипатталған. Гемолитикалық анемиясы бар науқастардың басым көпшілігінде «Эбеве» флударабинімен қоздыру сынамасынан кейін гемолиздің қайталануы байқалды.

«Эбеве» флударабинімен ем алатын науқастар гемолитикалық анемия нышандарының білінуі тұрғысынан мұқият қадағалануға тиіс. Гемолиз өршіген жағдайда «Эбеве» флударабинімен емді тоқтату ұсынылады. Гемолитикалық анемияда көбірек тараған емдік шаралар сәулеленген қанның трансфузиясы және глюкокортикостероидтармен емдеу болып табылады.

Гемотрансфузия нәтижесінде пайда болатын «қожайынға қарсы трансплантат» реакциясы (трансфузияланатын иммундық компетентті лимфоциттердің қожайынға қарсы реакциясы) «Эбеве» флударабинімен ем алған науқастарға сәулеленбеген қанды құйғаннан кейін байқалды. Осы емшаралардың нәтижесі ретінде өліммен аяқталатын жағдайлардың жоғары жиілігі жөнінде хабарланды. Осыаған байланысты, гемотрансфузияны қажетсінетін флударабинмен ем алған немесе алып жүрген емделушілерге тек сәулеленген қанды құю керек.

«Эбеве» флударабинімен емдеген кезде пайда болатын ісік лизисі , әсіресе ісіктің үлкен көлемдерінде емнің алғашқы аптасында-ақ көрініс беруі мүмкін. Сондықтан синдромның өршу қаупі бар емделушілерге сақтық шараларын қадағалау қажет.

Флударабинмен емге төзімді емделушілердің көпшілік жағдайларда хлорамбуцилге төзімділік танытатынын ескерген жөн.

Фертильді әйелдер мен ерлер емделген уақытта және ем аяқталғаннан кейін кем дегенде 6 ай контрацепцияның сенімді әдістерін пайдаланулары қажет.

«Эбеве» флударабинімен емдеген кезде және одан кейін жанды вакциналармен егілуден қашық болған дұрыс.

«Эбеве» флударабинін тұтынған кезде цитоуытты препараттарды пайдалану және жою үшін қабылданған нұсқаулардың бәрі қатаң қадағалануға тиіс. Препаратты иіскеуден аулақ болған жөн. Қорғаныш көзілдірігін және латексті биялайларды пайдалану ұсынылады. Ерітінді теріге немесе шырышты қабықтарға түсіп кеткен жағдайда бұл телімдерді сабынды сумен мұқият шаю керек. Көзге түсіп кеткен жағдайда көзді судың мол мөлшерімен тиянақты шайған жөн.

Жүкті әйелдерге «Эбеве» флударабинімен жұмыс істеуге тыйым салынған.

Жүктілік және лактация кезеңі
Флударабин ұрыққа елеулі жағымсыз әсерін тигізуі мүмкін. Флударабинмен емделген кезеңде жүктіліктің алдын алу керек. Бала көтеретін жастағы әйелдерді ұрыққа төнетін зор қауіп туралы ақпараттандыру қажет. Флударабинмен емдеген кезде әйелдерге омыраумен қоректендіруді тоқтату қажет, өйткені препарат және/немесе оның метаболиттері сүтке бөлінеді.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері
Препараттың шаршау, әлсіздік, көрудің нашарлауы сияқты жағымсыз әсерлерінің есебінен автокөлікті басқару және зейіннің жоғары шоғырлануын әрі психомоторлық реакциялардың жеделдігін талап ететін қауіптілігі зор қызмет түрлерін атқару қабілетіне теріс ықпал болуы мүмкін.

Дозировка и способ применения

Флударабин «Эбеве» следует принимать под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт в проведении противоопухолевой терапии. Настоятельно рекомендуется, чтобы Флударабин «Эбеве» вводили только внутривенно. Не получено ни одного сообщения о случае внесосудистого введения Флударабина «Эбеве», которое могло бы привести к серьезным местным побочным реакциям. Однако необходимо избегать случайного внесосудистого попадания препарата.

Рекомендованная доза составляет 25 мг/м2 поверхности тела ежедневно в течение пяти последовательных дней (один цикл терапии) каждые 28 дней.

Требуемую дозу (рассчитанную исходя из поверхности тела больного) набирают в шприц. Затем эту дозу разводят в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводят внутривенно струйно медленно или разводят в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводят внутривенно капельно примерно в течение 30 минут.

Рекомендуется назначать Флударабин «Эбеве» до достижения терапевтического ответа, который обычно наблюдается после шести циклов и затем назначение препарата должно быть прекращено.

Пациенты, проходящие лечение с применением Флударабина «Эбеве» должны находится под внимательным наблюдением на предмет восприимчивости и токсичности. Индивидуальная доза должна быть внимательно отрегулирована, в соответствии с полученными в результате наблюдения данными о гематологической токсичности.

Печеночная недостаточность
Пациентам с нарушениями функции печени Флударабин «Эбеве» необходимо назначать с осторожностью.

Почечная недостаточная
У пациентов с нарушениями функции почек отмечалось повышение площади под фармакокинетической кривой флударабина фосфата. Имеются ограниченные данные по клиническому применению флударабина у пациентов с клиниренсом креатинина ниже 70 мл/мин. При клиренсе креатинина от 30-70 мл/мин дозу препарата необходимо снизить до 50% и проводить тщательный контроль.

Дети
Безопасность и эффективность применения Флударабина «Эбеве» у детей не установлена.

Пациенты пожилого возраста
Так как существующие данные относительно применения Флударабина «Эбеве» пожилыми людьми (>75 лет) недостаточны, применение в данной возрастной группе должно осуществляться с осторожностью.
«Эбеве» флударабинін ісікке қарсы ем жүргізу тәжірибесі бар білікті дәрігердің қадағалауымен қабылдау керек.

«Эбеве» флударабинінің тек көктамыр ішіне енгізілуі табанды түрде ұсынылады.

Салмақты сипаттағы жергілікті реакцияларға әкелуі мүмкін «Эбеве» флударабинінің тамыр сыртына енгізілген жағдайы жөнінде бірде-бір хабарлама алынған жоқ. Алайда препараттың кездейсоқ тамырдан тыс түсіп кетуін болдырмау қажет.

Ұсынылатын доза әр 28 күн сайын тізбекті бес күн бойына (емнің бір циклы) күнделікті дене аумағына 25 мг/м2 құрайды.

Талап етілген дозаны (науқас денесінің сырт аумағы есепке алынған) еккішке жинайды. Сосын осы дозаны шамамен 30 минут бойы натрий хлоридінің 10 мл 0,9% ерітіндісінде сұйылтып, көктамыр ішіне сорғалатып баяу енгізеді немесе натрий хлоридінің 100 мл 0,9% ерітіндісінде ерітіп, көктамыр ішіне тамшылы енгізеді. «Эбеве» флударабинін емдік жауапқа қол жеткізгенше тағайындау ұсынылады, ол әдетте алты циклдан кейін байқалады, сосын препаратты тағайындау тоқтатылуға тиіс.

«Эбеве» флударабині қолданылатын емнен өтіп жатқан емделушілер қабылдағыштық және уыттану тұрғысынан ұқыпты қадағалауда болуға тиіс. Әркімнің жеке дозасы қадағалау нәтижесінде алынған гематологиялық уыттылық деректеріне сәйкес тиянақты реттелуге тиіс.

Бауыр жеткіліксіздігі
Бауыр қызметінің бұзылулары бар емделушілерде «Эбеве» флударабинін сақтықпен тағайындау қажет.

Бүйрек жеткіліксіздігі
Бүйрек қызметінің бұзылулары бар емделушілерде фармакокинетика қисығы астындағы флударабин фосфаты алаңының ұлғаюы байқалды. Креатинин клиниренсі 70 мл/минуттан төмен емделушілерде флударабиннің клиникалық қолданылуы жөнінде шектеулі деректер бар. 30-70 мл/минуттан басталатын креатинин клиренсінде препарат дозасын 50%-ға дейін төмендетіп, мұқият бақылау жүргізу қажет.

Балалар
«Эбеве» флударабинін балаларда қолданудың қауіпсіздігі мен тіимділігі анықталмаған

Егде жастағы емделушілер
«Эбеве» флударабинін егде жастағы адамдарда (>75 жас) қолдануға қатысты қолда бар деректер жеткіліксіз, аталған жас тобында қолдану сақтықпен жүзеге асуға тиіс.

Взаимодействие с лекарствами

Применение флударабина в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения трудноизлечимой хронической лимфоцитарной лейкемии (ХЛЛ) часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности. Поэтому применение Флударабина «Эбеве» в комбинации с пентостатином не рекомендуется. Терапевтическая эффективность Флударабина «Эбеве» может быть уменьшена дипиридамолом или другими ингибиторами захвата аденозина. Раствор Флударабина «Эбеве» для внутривенного применения нельзя смешивать с другими препаратами.
Емделуі қиын созылмалы лимфоцитарлық лейкемияны (СЛЛ) емдеу үшін пентостатинмен (дезоксикоформицинмен) біріктірілген флударабиннің қолданылуы жоғары өкпелік уыттану салдарынан өлім-жітімді жағдайларға жиі әкелді. Сондықтан «Эбеве» флударабинінің пентостатинмен қолданылуы ұсынылмайды. «Эбеве» флударабинінің емдік тиімділігін дипиридамол немесе аденозинді қармайтын басқа тежегіштер кемітуі мүмкін. Көктамырішілік қолдануға арналған «Эбеве» флударабинінің ерітіндісін басқа препараттармен қолдануға болмайды.

Передозировка флударабиным в порошке

Симптомы: высокие дозы препарата вызывают необратимые изменения в центральной нервной системе (слепота, кома, и возможен смертельный исход), выраженную тромбоцитопению и нейтропению вследствие подавления функции костного мозга.

Лечение: прекращение введения препарата и проведение поддерживающей терапии. Специфического антидота не существует.
Белгілері: препараттың жоғары дозалары орталық жүйке жүйесінде қайтымсыз өзгерістер (соқырлық, кома және өліммен аяқталуы мүмкін), сүйек кемігі қызметінің бәсеңдеуі салдарынан айқын тромбоцитопения мен нейтропенияны туғызады.

Емі: препаратты енгізуді тоқтату және демеуші ем жүргізу. Арнайы у қайтарғысы жоқ.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетика флударабина фосфата изучалась после внутривенной болюсной инъекции и кратковременной инфузии, а также последующей непрерывной инфузии флударабин фосфата (2-фтор-ара-АМФ) у пациентов с опухолевыми заболеваниями. 2-фтор-ара-АМФ представляет собой водорастворимое пролекарство, которое быстро дефосфорилируется в организме человека в нуклеозид флударабина (2-фтор-ара-А).

После разовой инфузии стандартной дозы препарата 25 мг/м2 поверхности тела в течение 30 минут максимальная концентрация 2-фтор-ара-А в плазме крови равная 3,5 - 3,7 мкМ достигается к концу инфузии. После пяти введений препарата выявляется умеренное повышение максимальной концентрации до 4,4 - 4,8 мкМ к моменту окончания инфузии. Кумуляции 2-фтор-ара-А после нескольких циклов терапии не было отмечено. После окончания инфузии наблюдается трёхфазное снижение концентрации с периодом полувыведения начальной фазы около 5 минут, промежуточной – 1 - 2 часа и терминальной – около 20 часов. В основном выводится через почки, 40-60% внутривенно введенной дозы выводится вместе с мочой.

2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Максимальный уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических лимфоцитах пациентов с хроническим лимфолейкозом наблюдался в среднем к 4 часам и характеризовался значительным колебанием средней пиковой концентрации (в среднем около 20 мкМ).

Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках была также значительно выше, чем его максимальная концентрация в плазме крови, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках. Период полувыведения 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 часов.
Флударабин фосфатының фармакокинетикасы ісік аурулары бар емделушілерде флударабин фосфатының көктамырішілік болюстік инъекциясы мен қысқа мерзімді инфузиясынан кейін, сонымен қатар әріқарайғы үздіксіз инфузиясынан кейін (2-фтор-ара-АМФ) зерттелген. 2-фтор-ара-АМФ адам ағзасында флударабин нуклеозидіне (2-фтор-ара-А) жылдам дефосфорильденетін сумен еритін алдыңғы дәрі болып табылады. Препараттың 25 мг/м2 дене аумағына стандарттық дозасының бір реттік инфузиясынан кейін 30 минут ішінде 2-фтор-ара-А қан плазмасындағы 3,5 - 3,7 мкМ-ге тең ең жоғарғы концентрациясына инфузия соңында жетеді.

Препараттың бесінші мәрте енгізілуінен кейін ең жоғарғы концентрациясының инфузияның аяқталу сәтіне қарай орташа 4,4 - 4,8 мкМ артатыны анықталады. Емнің бірнеше циклдарынан кейін 2-фтор-ара-А жинақталуы байқалған жоқ. Инфузия аяқталғаннан кейін 5 минутқа жуық, аралық – 1 - 2 сағат және терминалдық – 20 сағатқа жуық жартылай шығарылу кезеңімен концентрацияның үш кезеңдік төмендеуі байқалады. Негізінен бүйрек арқылы шығарылады, көктамыр ішіне енгізілген дозаның 40-60%-ы несеппен шығарылады.

2-фтор-ара-А лейкемиялық жасушаларда белсенді тасымалданады, одан кейін монофосфатқа дейін және ішінара ди- және трифосфатқа дейін рефосфорильденеді. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) негізгі жасушаішілік метаболит және цитоуытты белсенділік иеленетін белгілі метаболиттердің бірден-бірі болып табылады. Созылмалы лимфолейкозы бар емделушілердің лейкемиялық лимфоциттеріндегі 2-фтор-ара-АТФ ең жоғары деңгейі орташа 4 сағатқа қарай байқалды және орташа жоғары шектік концентрацияның (орташа 20 мкМ жуық) елеулі ауытқуымен сипатталды.

Лейкемиялық жасушалардағы 2-фтор-ара-АТФ концентрациясы оның қан плазмасындағы ең жоғары концентрациясынан да айтарлықтай жоғары болып, заттың ісік жасушаларында жиналатынын көрсетті. Нысана жасушаларынан 2-фтор-ара-АТФ жартылай шығарылу кезеңі орташа 15-тен 23 сағатқа дейін құрайды.

Фармакодинамика

Флударабин «Эбеве» содержит флударабин фосфат, водорастворимый фторированный нуклеотид, аналог противовирусного агента, видарабина, 9-в-D- арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой. В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который, захватывается клетками и затем внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза малигнизированных клеток.
Флударабин «Эбеве» құрамында флударабин фосфаты, суда еритін фторланған нуклеотид, вирусқа қарсы агентінің, видарабиннің, аденозиндезаминаза дезаминдеуіне салыстырмалы төзімді 9-в-D- арабинофуранозиладениннің (ара-А) аналогы бар. Адам ағзасында флударабин фосфаты жасушаларға қармалатын 2-фтор-ара-А-ға дейін жылдам дефосфорильденеді, сосын белсенді трифосфатқа (2-фтор-ара-АТФ) дейін жасушаішілік фосфорильденеді. Осы метаболит РНҚ-редуктазаны, ДНҚ-полимеразаны (альфа, дельта және ипсилон), ДНҚ-праймаза мен ДНҚ-лигазаны тежейді, бұл ДНҚ синтезінің бұзылуына апарды. Бұдан басқа, ішінара ІІ РНҚ-полимеразасын тежеп, әріқарай малигнизацияланған жасушалардың ақуыздық синтезін төмендетеді.

Упаковка и форма выпуска

По 2 мл препарата во флакон из бесцветного стекла типа I, вместимостью 5 мл, укупоренный пробкой из хлорбутилового каучука с фторполимерным покрытием (ЕФ*) и закатанный алюминиевым колпачком. По 1, 5 или 10 флаконов вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в коробку из картона.
Фторполимерлі жабыны бар (ЕФ*) және алюминий қақпақшамен бұралған, хлорбутилді каучуктен жасалған тығынмен тығындалған, сыйымдылығы 5 мл, І түрдегі түссіз әйнектен жасалған құтыларға 2 мл препараттан. 1, 5 немесе 10 құтыдан медицинада қолданылуы жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картоннан жасалған қорапқа салады.